Phoenix案例:PML系列(4)——簡單的異速縮放

2018-09-29 20:20:23 來源:源資信息科技(上海)有限公司

新聞摘要:由動物數據外推人體藥代動力學參數(下文簡稱為“外推”)是藥物開發的重要工具。異速縮放是外推方法中的一種,該方法擁有許多支持者,并且基于異速縮放,人們已經提出了許多不同的方法和技術來優化從動物到人類的藥代動力學參數的預測。

前言

由動物數據外推人體藥代動力學參數(下文簡稱為“外推”)是藥物開發的重要工具。異速縮放是外推方法中的一種,該方法擁有許多支持者,并且基于異速縮放,人們已經提出了許多不同的方法和技術來優化從動物到人類的藥代動力學參數的預測。

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一、異速縮放概念介紹

Allometric scaling,一般被翻譯為異速縮放,異速生長,比方等。

異速縮放方法是基于冪函數Y = a·Wb,是生理變量(Y,例如,清除率,耗氧量等)和大小(W,例如,體重)之間關系,比如相對耗氧量或絕對耗氧量對體重的關系,如下圖所示。


其他生理指標與體重的關系:

體積, 器官重量, Vss ?????????????????????? ~ BW1

新陳代謝能力, O2, Cl血流量, 周轉率~ BW3/4

生理時間, 壽命, 呼吸, t1/2???????????????????? ~ BW1/4

頻率, 速率常數 ????????????????????????????? ~ BW-1/4

需要注意,這些都是經驗性的, 而不是生物規則!

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二、藥代動力學參數的異速縮放

清除率(CL),分布容積(V)和消除半衰期(t1/2)是3個最常被進行外推的藥代動力學參數,可以分別將對數尺度下的物種的體重(W)和感興趣的藥代動力學參數(Y)繪制在一張散點圖中來觀察這種前在的異速縮放關系。

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如果擬在大鼠與人體中達到相同的AUC,則可導出有清除率的異速縮放方程導出劑量的異速縮放方程。


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三、異速縮放示例

1.背景介紹:

小鼠,猴,狗等3個物種分別接受了新化合物X的血管內內給藥,他們的體重分別為0.020,3.6和8.7kg,該化合物X符合1房室模型。

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則有以下方程:


其中i=小鼠、猴、狗,a、c為系數,b、d是指數項

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2.探索性分析

2.1完整的半對數藥時曲線圖


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3.非房室模型分析

3.1非房室模型分析得到的藥代動力學參數結果,已及對數尺度下的藥代動力學參數對對數尺度下的體重的散點圖。


因為Cli=a·BWib

所以LN(Cli)=LN(a)+b·LN(BW)

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3.2接著使用“線性混合效應”操作對象,應用上述模型進行線性回歸分析,可以容易的求出:


其中“int”對應”LN(a)”,”LN_BW:LNBW”對應”b”

即LN(Cli)=LN(a)+b·LN(BW)=0.8 +0.84*LN(BW)

將狗的體重14kg帶入,可得LN(CL)=0.8 +0.84*LN(8.7)=2.6,即狗的清除率預測值約為:13

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4.為每個物種建立對應的房室模型

4.1使用“PhoenixModel”操作對象,對數據進行擬合


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4.2模型結構示意圖


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4.3擬合得到的結果:




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4.4使用“線性混合效應”操作對象,進行線性回歸分析可以容易的求出:


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5.進一步優化參數

使用“PhoenixModel”操作對象,同時完成房室模型擬合與異速縮放方程擬合。

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5.1.模型選擇

勾選“群體(Population?)”


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5.2.參數結構的設定

取消參數的隨機效應


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5.3.引入體重

5.3.1選擇體重作為協變量


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5.3.2將體重引入參數方程


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5.4.選擇算法


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5.5.算法選擇

使用上一步擬合得到的結果作為本次擬合的初始值。

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5.6.結果


Vi=a·BWib=8.29·BWi1.02

Cli=a·BWib=2.09·BWi0.867

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6.Phoenix建模語言編輯的模型(PML代碼)

除了可以通過手動的選擇設定完成模型結構的指定,也可以直接通過代碼的方式來完成該模型:


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7.Dedrick圖

藥動學參數與體重之間關系,最早由Dedrick在1970年提到。他以氨甲喋呤為例將Y軸上的血藥濃度用劑量校正,x軸上的間乘以W0.25,從而在半對數坐標紙上得出一個可用于所有種屬的藥時曲線。圖中時間轉換的結果是將對所有動物都相同的宇宙時間(chronologicaltime)轉變成每種動物特定的生理學時間(physiologicaltime)。

濃度轉換方程與時間轉換方程:


其中b為清除率異速縮放的指數項。

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7.1簡單的Dedrick圖的繪制

7.1.1.將原始數據發送至“DataWizard”操作對象,按照上述轉換方程進行轉換。

7.1.2.使用轉換完成后的數據即可繪制得到簡單的Dedrick圖


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四、小結

以上即為進行簡單異速縮放的實例,異速縮放在小分子藥物上有著良好的應用歷史,人們也不斷提出與改進異速縮放的方法,比如用最大壽命潛力、腦重和體外資料等替代體重來進行擬合,等等方法來提高異速縮放的可靠性。

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五、彩蛋

在群體藥代動力學中,我們常常將體重等協變量引入到藥代動力學參數中,引入的方法與上文類似,而可以這樣引入的部分原因就是基于經驗性的異速縮放規律,將體重直接以BW0.75引入清除率方程中是對該規律的進一步認同。

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六、參考文獻

本示例主要參考自:

Gabrielsson, J. & Weiner, D.L. (5th ed., 2016). Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Data Analysis: Concepts and Applications. Swedish Pharmaceutical Press, Stockholm.

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其他參考文獻:

袁宗輝. (1999). 藥物動力學異速方程法. 中國臨床藥理學與治療學(2), 163-167.

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種間縮放:預測人類藥物的清除的三種不同方法

Mahmood, I., & Balian, J. D. (1996). Interspecies scaling: predicting clearance of drugs in humans. three different approaches. Xenobiotica, 26(9), 887-895.

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從臨床前結果到臨床一期方案縮放背后的藥代動力學原理

Mahmood, I., & Balian, J. D. (1999). The pharmacokinetic principles behind scaling from preclinical results to phase i protocols. Clinical Pharmacokinetics, 36(1), 1-11.

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健康成年志愿者首次臨床試驗藥物最大推薦起始劑量的估算指導原則? http://www.cde.org.cn/attachmentout.do?mothed=list&id=5056


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